『A capa desenhada por Sondii foi apresentada na Cell』Decodificando o "código molecular" da imunidade de treinamento da vacina BCG!

A capa desta edição da Célula é "A lactilação de histonas de longo prazo conecta a reconfiguração metabólica e epigenética na memória imunológica inata”, publicado pelo Professor Mihai G. Netea e Dr. Athanasios Ziogas de RCentro Médico Universitário adboud Nijmegen, Holanda.

Volume 188, Edição 11

Athanasios Ziogas1,2,15 athanasios.ziogas@radboudumc.nl ∙ Boris Novakovic3 ∙ Lorenzo Ventriglia1,4 ∙ Noriko Galang1,2 ∙ Kim A. Tran5 ∙ Wenchao Li6,7 ∙ Vasiliki Matzaraki1 ∙ Nienke van Unen6,7 ∙ Titus Schlüter1 ∙ Anaísa V. Ferreira1 ∙ Simone JCFM Moorlag1 ∙ Valerie ACM Koeken1,8 ∙ Mthabisi Moyo1,2,9 ∙ Xiaolin Li1,2,9 ∙ Marijke PA Baltissen10 ∙ Joost HA Martens10 ∙ Yang Li6,7,11,12 ∙ Maziar Divangahi5 ∙ Leão AB Joosten1,13 ∙ Musa M. Mhlanga1,2,9 ∙ Mihai G. Netea1,14

Histórico da pesquisa

A imunidade treinada, uma forma de memória imunológica inata, tem atraído cada vez mais atenção devido à sua capacidade de aprimorar as respostas a desafios futuros. Esse processo é apoiado pela reprogramação epigenética e metabólica. Estudos em indivíduos vacinados com Bacillus Calmette-Guérin (BCG) demonstraram uma correlação entre a liberação de lactato e o aumento da responsividade a citocinas após a reestimulação. Monócitos/macrófagos treinados apresentam uma característica distintiva: a lactilação da lisina 18 da histona H3 (H3K18la), que se localiza predominantemente em regiões reguladoras distais. Essa lactilação está positivamente associada aos estados ativos da cromatina e à transcrição gênica, e persiste mesmo após a remoção do estímulo inicial de treinamento. É importante ressaltar que a H3K18la se correlaciona com a expressão de genes "treinados" após a estimulação secundária.

Além disso, o aumento da produção de lactato durante a indução da imunidade treinada promove a expressão de citocinas pró-inflamatórias, um processo ligado à lactilação de histonas. Polimorfismos nos genes LDHA e EP300 influenciam as respostas da imunidade treinada, e a lactilação de histonas a longo prazo ainda pode ser detectada 90 dias após a vacinação com BCG. Esses achados sugerem que o H3K18la atua como um marcador epigenético da memória imune inata.

Importância do Estudo

Este estudo representa um avanço significativo no campo da imunidade treinada. Ele revela a ligação intrínseca entre a liberação de lactato, a lactilação de histonas e o aumento da responsividade a citocinas, bem como os mecanismos subjacentes que envolvem a reprogramação epigenética e metabólica. Essas descobertas fornecem insights cruciais sobre os processos biológicos da imunidade treinada. A associação identificada entre polimorfismos genéticos em LDHA e EP300 e a modulação da imunidade treinada oferece novos caminhos para a compreensão de sua base genética. Além disso, o estabelecimento de H3K18la como uma marca epigenética da memória imune inata introduz um novo biomarcador para estudos futuros, impulsionando o progresso neste domínio.

Perspectivas Futuras

Pesquisas futuras podem se expandir em diversas direções. Uma área-chave é a investigação detalhada dos papéis da produção de lactato, lactilação de histonas e genes relacionados na imunidade treinada, incluindo vias de sinalização e redes regulatórias, para elucidar completamente sua base molecular. Outra direção é a tradução desses insights em aplicações clínicas, como o desenvolvimento de novas estratégias de vacinas ou imunoterapias, que podem oferecer avanços na prevenção e no tratamento de doenças. Além disso, a compreensão da variabilidade interindividual nas respostas imunes treinadas — e como isso se relaciona com fatores genéticos e ambientais — apoiará o desenvolvimento de abordagens de medicina personalizada. Os efeitos a longo prazo da imunidade treinada também devem ser continuamente avaliados, incluindo seu impacto na função imune geral e potenciais ligações com o desenvolvimento de doenças crônicas, para definir de forma abrangente sua importância biológica.

Processo de design da capa

As células imunes inatas podem desenvolver um estado semelhante à memória, resultando em respostas secundárias mais eficientes, um fenômeno conhecido como imunidade treinada. Essa forma de memória é codificada nas células imunes inatas no nível epigenético. Nesta edição da Cell, Ziogas et al. demonstram que o lactato produzido por monócitos pode conferir memória epigenética de longo prazo e regular respostas secundárias por meio da lactilação de histonas. A ilustração da capa apresenta um monócito, com o cordão simbolizando a resposta secundária dinâmica e amplificada característica da imunidade treinada, e a lactilação de histonas ao fundo, ligada à memória epigenética subjacente.